浙江工業大學漆楠教授揭示了新冠無癥狀感染機制——破解新冠病毒“逃逸之謎”

新冠病毒無癥狀感染階段的存在，極大地增加了病毒傳播的隱蔽性，這也是新冠病毒得以如此大范圍傳播的關鍵。

浙江工業大學葉邦策教授團隊的漆楠教授與其合作者從“宿主—病毒”相互作用的角度，揭示了新冠病毒激活并逃逸宿主天然免疫防線的策略之一，解釋了無癥狀感染者產生的可能原因，為新冠肺炎的早期治療提供了潛在的藥物靶點。

該工作發表在2021年的《Cell Reports》上，目前已成為高被引論文。

冠狀病毒家族也很內卷

不到20年時間，新冠疫情是2003年嚴重急性呼吸綜合征(SARS-CoV)和2012年中東呼吸綜合征(MERS-CoV)之后，全球遭受的第三次冠狀病毒疫情。

與“前輩們”不同的是，新冠病毒更狡猾且難對付。它有兩大“殺手鉗”——高傳染性和高隱蔽性，其突出的表現就在于新冠病毒感染者存在輕度無癥狀階段。
輕度無癥狀階段，就是早期感染了病毒卻沒有明顯癥狀的階段。在這一階段，人體免疫系統受到抑制，導致細胞中具有抗病毒和調節免疫的作用的“守門員”——I型和II型干擾素(IFN-α/β，IFN-γ)產生遲滯，多種促炎因子(TNF-α， IL-6 ，IL-1β等)表達受阻，抗病毒信號遭到屏蔽。此消彼長，隨著人體免疫機能的削弱，新冠病毒得以喘息并大肆增殖。這個階段的感染者即無癥狀感染者們，大多沒有咳嗽、發熱等臨床癥狀，具有非常強的隱蔽性，因而成為新冠病毒隱性傳播的媒介，導致疫情迅速擴散。

新冠病毒抑制人體免疫這一現象，早在疫情初期就被北京協和醫學院曹彬教授團隊，美國西奈山伊坎醫學院病毒學家R. tenOever教授團隊等多個獨立研究團隊相繼報道。然而，相關的分子機制尤其是新冠病毒在感染早期如何抑制機體的天然免疫應答，還有待科學家們探索。

“追捕”與“逃逸”的軍備競賽

被病毒入侵后，宿主細胞會啟用哪一條天然免疫信號通路進行抗病毒免疫應答，識別并追捕“犯罪分子”；新冠病毒又如何阻礙天然免疫信號通路的正常運轉，削弱宿主細胞的抗病毒免疫，最終成功地在“警察”眼皮低下“逃逸”？

為了揭開這場軍備競賽的游戲規則，浙工大漆楠教授與合作者開展了一系列研究。

團隊先是構建一系列免疫識別受體和接頭蛋白缺失的細胞系，通過實驗證實新冠病毒感染宿主細胞后，其RNA被RIG-I識別并隨即激活MAVS依賴的免疫信號通路。

隨后，研究團隊在新冠病毒感染人原代肺泡上皮細胞的模型中觀察到現出原形的“犯罪分子”——輔助蛋白ORF9b會在感染早期，即24小時內快速產生和集結，在新冠病毒感染早期抑制宿主的天然免疫應答，阻礙“細胞警察”干擾素的產生。

那“犯罪分子”ORF9b是怎么作案的呢，漆楠教授介紹道：“ORF9b通過‘劫持’天然免疫信號通路的關鍵因子—NEMO，阻礙它的正常生理功能和活動，破壞了信號通路中重要的一環，最終影響I型干擾素和促炎因子的產生”。這一機制得到了美國著名冠狀病毒學家、愛荷華大學Stanley Perlman教授的認同。

充實自己的“武器庫”

“這是一場宿主和病毒的共同進化的較量，宿主通過免疫應答來對抗病毒，病毒通過各種方式逃逸免疫，道高一尺魔高一丈?！逼衢淌谡f到，“抗病毒沒有絕佳藥物，不像我們感染了細菌可以用抗生素來治療，最有效的方法是注射疫苗并提高自身的免疫力。我們要作好與病毒長期斗爭的準備，以預防為主，同時不斷充實機體免疫的武器庫?！?/span>

漆楠教授還說，課題組后續將圍繞ORF9b等新冠病毒蛋白篩選競爭性拮抗多肽和小分子抑制劑開展研究，為機體提供精準制導的“武器”。

該成果于2021年發表在Cell子刊《Cell Reports》上，漆楠教授和葉邦策教授，中國科學院武漢病毒研究所張磊砢副研究員為論文的共同通訊作者。浙江工業大學博士生吳靜，復旦大學青年副研究員石玉衡博士，中國科學院武漢病毒研究所潘曉彥副研究員為論文的共同第一作者。浙江大學基礎醫學院王迪教授，中國科學院武漢病毒研究所周溪研究員和邱洋研究員，以及中國計量大學楊科副教授對該研究提供了幫助。

該研究得到了國家重點研發計劃子課題(2018YFA0900404)，國家自然科學基金面上項目(31870864)、青年科學基金項目(31901011)，浙江省省屬高?；究蒲袠I務費項目(RF-B2020003)，以及長三角綠色制藥協同創新中心抗擊新冠肺炎應急科研專項的支持。

浙江工業大學長三角綠色制藥協同創新中心漆楠教授博士畢業于武漢大學病毒學國家重點實驗室，曾在香港大學醫學院、中科院上海生化與細胞所工作。他的課題組長期致力于病毒與宿主天然免疫互作的研究，聚焦“病毒—免疫”，“穩態—免疫”兩大方向，近年來在Cell Reports、Nature Communications、EMBO J、iScience 等國際頂級學術期刊上發表多項學術成果。

《Cell Reports》是一本致力于報道整個生命科學領域的高質量研究成果的國際頂級期刊。每年收錄文章僅1100篇左右，中國學者發文量僅約占10%。